5月11日，廣東省*官wang發(fā)布消息稱，近期發(fā)生在南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院的感染事件已造成5名新生兒死亡，是由B族腸道病毒中埃可病毒11型引起的嚴(yán)重醫(yī)療事故。

“B族腸道病毒是兒童病毒性腦炎、腦膜炎的主要致病病原，但大多數(shù)B族腸道病毒的致病機(jī)制以及跨越血腦屏障機(jī)制尚不清楚，也尚無(wú)針對(duì)B族腸道病毒的特異性藥物和疫苗。”首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院感染與病毒研究室主任謝正德研究員告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

日前，謝正德團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中科院微生物研究所高福院士團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魏文勝研究員課題組利用CRISPR篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)人類新生兒Fc受體是多數(shù)B族腸道病毒的通用脫衣殼受體，從分子水平揭示了“雙受體系統(tǒng)”中兩種受體的不同作用機(jī)制，闡明了腸道病毒感染宿主細(xì)胞的入侵機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果近日發(fā)表于《細(xì)胞》雜志。

癥狀類似感冒

B族腸道病毒（EV-B）屬于小RNA病毒科，包括?？刹《?、柯薩奇病毒B、柯薩奇病毒A9，以及多個(gè)新發(fā)現(xiàn)的B族腸道病毒血清型等。謝正德介紹，B族腸道病毒主要通過(guò)糞口傳播，與感染或攜帶B族腸道病毒的患者進(jìn)行密切生活性接觸，共用飲食等均可導(dǎo)致腸道疾病的感染。

B族腸道病毒感染是常見(jiàn)的兒童感染性疾病病因之一，多數(shù)為隱性感染或輕癥，但亦可導(dǎo)致病毒性腦炎、腦膜炎等疾病，在新生兒可致嚴(yán)重感染性疾病，甚至致命。謝正德介紹，“B族腸道病毒感染初期癥狀并無(wú)特異性，可類似感冒，需要醫(yī)生根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、傳染病接觸史和實(shí)驗(yàn)室檢查等才能確診。”

他建議，日常生活中注意個(gè)人衛(wèi)生，勤洗手，注重飲食安全，可有效切斷B族腸道病毒的傳播途徑。

尋找“引路人”

科學(xué)預(yù)防可大大降低感染B族腸道病毒的幾率，但仍有一些人群，特別是嬰幼兒是重癥B族腸道病毒感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

該論文并列第1作者、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院副研究員陳祥鵬介紹，開(kāi)發(fā)該類病毒的藥物及疫苗，首先要弄清楚病毒的感染致病機(jī)制。B族腸道病毒侵入人體細(xì)胞首先需要與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，但目前埃可病毒等大多數(shù)B族腸道病毒跨越血腦屏障機(jī)制尚不清楚，決定其感染細(xì)胞的關(guān)鍵受體尚未發(fā)現(xiàn)和報(bào)道。

為了尋找導(dǎo)致機(jī)體感染該類病毒的關(guān)鍵受體，陳祥鵬與該論文并列第1作者,中科院微生物研究所助理研究員趙欣、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后張桂根合作，選取了致病性較強(qiáng)的B族腸道病毒血清型——埃可病毒6型，應(yīng)用CRISPR-Cas9膜蛋白基因組篩選技術(shù)，建立剔除細(xì)胞的不同表面蛋白的細(xì)胞文庫(kù)。

通過(guò)感染壓力篩選及測(cè)序分析，他們終發(fā)現(xiàn)，人類新生兒Fc受體（FcRn）是病毒入侵細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵受體。B族腸道病毒可通過(guò)與吸附受體CD55和脫衣殼受體FcRn結(jié)合，入侵人體細(xì)胞。“這兩個(gè)受體分子就像引路人一樣，為B族腸道病毒進(jìn)入人體細(xì)胞打開(kāi)了大門。” 陳祥鵬說(shuō)。

通常，F(xiàn)cRn是人體重要的免疫因子之一，其主要功能是通過(guò)胎盤，將母體中的抗體轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，幫助新生兒從腸道吸收母乳中的抗體，以及在成人體內(nèi)介導(dǎo)抗體“回收”等。

FcRn是否在其它血清型的B族腸道病毒入侵人體過(guò)程中也發(fā)揮了同樣的作用呢？研究人員同時(shí)還檢測(cè)了B族腸道病毒各進(jìn)化分支中具代表性的17個(gè)毒株。研究發(fā)現(xiàn)，除柯薩奇B4、B5之外，還有15個(gè)毒株均依賴于FcRn來(lái)完成其感染過(guò)程，其中包括致病性較強(qiáng)的柯薩奇病毒A9，埃可病毒6、9、11、30等。這說(shuō)明FcRn是B族腸道病毒的一個(gè)通用受體。

發(fā)現(xiàn)雙受體系統(tǒng)

為了進(jìn)一步研究病毒入侵機(jī)制，該論文并列第1作者、中科院微生物研究所助理研究員趙欣與微生物所/中國(guó)科技大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生劉升等以原子/近原子水平高分辨率電鏡解析，發(fā)現(xiàn)了非囊膜病毒入侵過(guò)程的“雙受體系統(tǒng)”作用機(jī)制，即病毒在吸附受體CD55的幫助下，內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；并進(jìn)一步通過(guò)脫衣殼受體FcRn作用脫衣殼，完成病毒遺傳物質(zhì)的釋放。

趙欣表示，與之前報(bào)道的?？刹《颈砻嫖绞荏w不同，F(xiàn)cRn是一個(gè)脫衣殼受體。生理?xiàng)l件下，當(dāng)病毒與受體相遇后，在細(xì)胞內(nèi)吞體脂質(zhì)膜的共同作用下，完成入侵細(xì)胞時(shí)必須的脫衣殼過(guò)程，成功將遺傳物質(zhì)釋放到宿主細(xì)胞內(nèi)。

關(guān)鍵受體FcRn的發(fā)現(xiàn)和其作用機(jī)制的明晰無(wú)疑會(huì)加快B族腸道病毒的致病機(jī)制研究和藥物開(kāi)發(fā)。

B族腸道病毒能夠感染人體，卻不能感染小鼠。陳祥鵬介紹，一般的小鼠無(wú)法驗(yàn)證治療方法或藥物的效果，人FcRn轉(zhuǎn)基因小鼠能夠支持?？刹《镜膹?fù)制，能夠成為?？刹《镜鹊膭?dòng)物模型。。

趙欣介紹，該研究在B族腸道病毒的藥物疫苗研發(fā)和非囊膜病毒的入侵機(jī)制研究方面均具有重要意義。