抗體是免疫系統(tǒng)*的效應分子，抗體提供了直接和*的保護以免感染，目前大多利用疫苗開發(fā)抗體。當 B 細胞遇到抗原，它們改變生理狀態(tài)、位置，并且啟動分化過程，終產(chǎn)生抗體分泌細胞（Antibody-secreting cells, ASCs）?？贵w分泌細胞是稀有的高度特異性細胞，代表了 B 細胞分化的終階段?？贵w分泌細胞由短壽命循環(huán)再生的漿母細胞（plasmablasts, PBs）組成，這些漿母細胞產(chǎn)生于次級淋巴器官的免疫反應早期。長壽命的有絲分裂后漿細胞（plasma cells, PCs）駐留在次級淋巴器官中，并且特異性地定位在骨髓中。

B 細胞和抗體在調節(jié)體液免疫方面具有*的作用，而病原抗體同時也是某些由 ASCs 的惡性轉化引起的自身免疫疾病的關鍵驅動因素，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞瘤。了解和控制 ASCs 的產(chǎn)生、成熟和*存活的因素對于改善疫苗設計和確定靶向病原 ASCs 的機制至關重要。

成熟的 B 細胞分為三種不同的亞群，濾泡 B 細胞（Fo Bs）、邊緣區(qū) B 細胞（MZBs）、B1 細胞，這些都有利于 ASC 細胞池和循環(huán)的血清抗體。邊緣區(qū) B 細胞和 B1 細胞是 B 細胞的特殊類型，它們主要獨立于 T 細胞發(fā)揮作用。邊緣區(qū) B 細胞位于脾竇邊緣的側面，在那里與血源性抗原反應，而 B1 細胞定位于腹膜和胸膜腔中，在那里提供針對通過粘膜表面進入的病原體的早期防御線。

在轉錄水平上，激活的 B 細胞成為抗體分泌細胞的分化需要數(shù)百個基因表達的協(xié)同改變。

這些變化分為兩大類：B 細胞相關轉錄本的丟失，以及抗體分泌細胞基因調控網(wǎng)絡的獲得。

過去十年的研究表明了 B 細胞促進轉錄因子 PAX5、BCL6 和 BACH2 在維持 B 細胞生命中的作用，而另一組不同的三個因子—BLIMP1、IRF4 和 XBP1—則用于消除 B 細胞基因并激活抗體分泌細胞程序。B 細胞與抗體分泌細胞之間明確的轉錄區(qū)別是由這些主要調節(jié)因子之間的相互拮抗作用維持的，然而外源信號究竟如何發(fā)出，比如，對抗原和 T 細胞衍生的輔助分子 CD40L 和細胞因子調節(jié)這一過程我們?nèi)匀恢跎佟?/p>

沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學研究所和墨爾本大學的科研人員采用了 RNA-seq 技術和 BLIMP1-GFP 報告小鼠品系，可以在體內(nèi)和體外鑒定所有的 ASCs，以提供 B 細胞終端分化動態(tài)特征的全面描述。研究數(shù)據(jù)支持了 ASC 轉錄信號的由來，完善了對不同來源的成熟 B 細胞、激活刺激、定位、細胞分裂史、組蛋白編碼和 ASC 成熟如何影響這一至關重要的生物學過程的描述。這一分析同時發(fā)現(xiàn)了多種新的 B 細胞和 ASC 分化和特異性的潛在調節(jié)因子。

終末分化是一個不可逆的過程，導致特異性細胞獲得相應的功能，常常在細胞周期中結束這一過程。在 B 細胞中，至少有三個不同的成熟細胞亞群經(jīng)過終末分化成為抗體分泌漿母細胞和漿細胞。這些細胞分泌同型和具有親和力的抗體，存在于體內(nèi)某些部位，具有明顯不同的生命周期。盡管存在這些表型差異，研究數(shù)據(jù)顯示，研究中調查的所有的 ASC 共有一個普遍的轉錄信號，不同于所有 B 細胞亞群的轉錄信號。對 ASC 轉錄信號分析表明，新表達基因的主要功能類編碼蛋白涉及免疫球蛋白的轉錄、翻譯、胞內(nèi)運輸和糖基化修飾。該數(shù)據(jù)*程度上證實了已知的 B 細胞、GC B 細胞和 ASC 命運驅動因子的特異性表達模式，但是這些數(shù)據(jù)也同樣鑒定了一些具有平行表達模式的其他轉錄調節(jié)因子。

從經(jīng)歷了特定分裂次數(shù)的細胞中收集了轉錄數(shù)據(jù)，證實在每個細胞周期中，活化的 B 細胞獲得與 ASC 更加近似的轉錄程序。觀察到的與 B 細胞分化為 ASC 有關的明顯的轉錄變化同樣被證明在核染色質中同時改變。在人類 B 細胞中，含有超級增強子的基因包括這些編碼 PAX5, BACH2, IRF8 和 c-MYC 的基因，它們在終末分化過程中都被強烈下調。與此相反，多發(fā)性骨髓瘤與一些 B 細胞超級增強子的不適當維持相關，包括與 MYC 相關的區(qū)域。與此相一致，研究中發(fā)現(xiàn)，在 ASC 分化過程中沉默的那些基因含有豐富的超級增強子基因，表明這是一個使 ASC 形成的關鍵過程。

研究中確定了許多成熟的 B 細胞群的轉錄組和小鼠漿細胞分化的階段；提供了分泌抗體細胞的轉錄信號，強調了 B 細胞與漿細胞之間明顯的轉錄劃分，并能夠在位置和成熟度的基礎上劃定 ASC?；虮磉_的改變與細胞分裂史和寬松的組蛋白修飾相關，其中包含多種之前未涉及 B 細胞分化的調節(jié)因子。這些結果突出并擴展了指導 B 細胞終末分化和抗體產(chǎn)生的核心程序。